2019諾獎 |“細胞氧氣感知”揭開了生命、細胞與氧氣的秘密

對于生物體而言，氧氣的重要性不言而喻。動物們需要氧氣才能將攝入的食物轉化為有用的能量。但問題是，我們體內的細胞是如何感知氧氣的？

北京時間10月7日17：30， 2019年諾貝爾生理學或醫學獎公布：威廉·凱林（William G. Kaelin Jr）、彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe） 以及格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）獲得這一獎項，以表彰他們發現細胞如何感知和適應氧可用性。

大家都知道，人體對于氧氣濃度的要求是很高的。如果氧氣含量過高對導致中毒，過低則會導致缺氧。

然而地球的氧氣卻又不是平均分布的，海拔高的地方氧氣濃度就會降低。許多動物進化出了一系列應對氧含量變化的生理機制，例如鳥類因為偶爾要飛上含氧量較低的天空，就進化出了氣囊以提高攝入氧氣的能力。

一直生活在高海拔地區的人類就需要一種更強大的應對低氧含量的工具，那就是——EPO.

什么是EPO？

EPO（erythropoietin），即促紅細胞生成素，是影響紅細胞生成的一種因子。在缺氧的環境下，EPO會增多以制造更多紅細胞；相反在富氧的情況下EPO就會減少。

另一個神奇的工具——VEGF

VEGF（vascular endothelial growth factor）血管內皮生長因子，在缺氧的環境下，VEGF能夠促進新毛細血管的生長，為組織和細胞提供更多血液，從而帶來更多氧氣。

上世紀90年代，我們的諾貝爾獎得主Ratcliffe教授和Semenza教授決定搞清楚人體是怎么調節EPO和VEGF來應對低氧環境的。

于是他們對細胞和動物進行低氧處理，發現有一段特殊的基因鏈會在低氧環境下被激活并表達出來！

在后續的實驗中，他們發現這段基因可以控制HIF-1α和HIF-1β的合成。

HIF（hypoxiainducible factor），低氧誘導因子，這種因子可以啟動一系列基因的表達，此外HIF還通過與EPO中的缺氧反應元件(HRE)結合，來促進EPO的轉錄和表達，從而起到應對低氧環境的效果。

這兩位科學家的實驗成果為后續研究提供了很大的幫助。

后來，我們的另一位諾獎得主William G. Kaelin教授發現了人體如何降解HIF-1的生理機制。

William G. Kaelin教授在研究希佩爾-林道綜合征（病理特征：全身多器官發生血管母細胞瘤，由于3號染色體的VHL抑癌基因發生突變所致）時，發現患者的體內EPO和VEGF含量都特別高。

于是他猜測到——

這種疾病與生物的缺氧適應性反應有關！

經過大量的實驗，他發現在氧氣充足的環境下，HIF-1α上的脯氨酸會和酶作用形成羥脯氨酸，VHL基因表達的蛋白就可以識別這種羥基化的HIF，然后引導體內的泛素－蛋白酶體系統（ubiquitin-proteasome system, UPS）將其降解。

總而言之，這三位科學家發現——

在缺氧的環境下，HIF-1α和HIF-1β可以被大量表達出來，激活EPO以及VEGF的表達，以起到增加毛細血管和紅細胞數量的作用來應對少氧環境。

在氧氣充足時，體內的HIF-1就會被羥基化，并且被VHL蛋白所標記，隨后被泛素化酶所降解，來減少EPO等物質的產生。

那細胞氧感知機制有什么用呢？

抑制惡性腫瘤

在惡性腫瘤的發展過程中，隨著腫瘤越長越大，長在腫瘤細胞中提供氧氣的血管數量也越來越多。

因此減少血管數量可以有效控制惡性腫瘤發展。若使用針對VEGF靶點的靶向藥，

例如阿帕替尼，可有效減少血管生長，并抑制腫瘤生長。

治療循環系統障礙疾病

我們所熟知的典型缺血性循環系統障礙疾病，例如冠心病，每年都會奪走許多人的性命。同時，還有許多循環障礙的疾病，例如糖尿病足、缺血性腦病、雷諾氏綜合征等等。通過HIF-1的調節促進血管生成，有望對這些疾病進行治療。

劍橋大學生理學、發展和神經科學部的安德魯·莫里博士表示：“缺氧是許多疾病的特征，包括心力衰竭、慢性肺部疾病和許多癌癥。這三位科學家及其團隊的工作為更好地理解這些常見的威脅生命的疾病，和尋找治療這些疾病的新策略鋪平了道路”。

2019年的諾貝爾生理學或醫學獎讓我們了解到了細胞低氧研究領域的知識，也無疑推動著生理學領域的發展，幫助人們找到了治療癌癥的新方向。相信未來隨著生理學領域的進一步發展，一定能為藥物治療等方面帶來新的曙光。